Платиновая химиотерапия при раке молочной железы

Платиновая химиотерапия представляет собой современный и достаточно эффективный метод лечения онкологических заболеваний.

Взять, к примеру, препарат Цисплатин . Впервые он был опробован ещё в 1978 году в Соединённых штатах Америки. Прежде всего, он разрабатывался для лечения рака яичка, но в результате, используется и для лечения рака лёгких, при лимфоме , при раке яичника у женщин и ещё нескольких видов рака. Однако и в этом случае без побочных эффектов обойтись, никак не удалось. Они проявляются в сильно выраженном токсическом воздействии, в результате чего, наблюдается процесс формирования на клеточном уровне лекарственной резистентности.

Среди страдающих раковыми заболеваниями пациентов, давно прижилось мнение, что если начали капать платину, то значит, дела совсем плохи. На самом деле это совсем не так. Дело в том, что химиотерапия платиной назначается в тех случаях, когда лечение опухоли, в силу её особенности, другими препаратами попросту не эффективно. Это касается как раз таких случаев, как: рак мочевого пузыря, яичников, рака лёгких и ещё при ряде онкологий . И только в случаях ярко выраженной почечной недостаточности, врачи осуществляют лечение этих заболеваний без препарата платины. При этом, конечно же, учитывается тот факт, что такая терапия будет гораздо менее прогрессивной.

Совсем иное дело, когда при лечении рака молочной железы назначают платиновую химиотерапию только в том случае, когда опухоль отказывается реагировать на традиционную схему лечения. Но, тем не менее, говорить о том, что химиотерапия платиной эффективна или нет, было бы как-то не очень корректно. Потому как, при лечении определённых видов опухолей ей равных нет, а при лечении других видов, она становится попросту бесполезной.

Сегодня, на смену Цисплатину пришёл Фенантриплатин , который гораздо легче проникает в раковые клетки и ингибирует транскрипцию.

По сути, платиновые препараты оказывают цитостатическое воздействие, которое основано на появлении в ДНК внутрицепочечных поперечных и продольных связей, создающих препятствия её репликации. По сути, это продиктовано химическим составом лекарственных препаратов, в центре которых расположен платиновый атом, связанный с двумя аммониевыми лигандами и двумя ионами хлора. Вся эта структура, или можно сказать комплекс, целиком и полностью имеет отрицательный заряд. Однако, в случае проникновения в раковую клетку, он гидролизуется с замещением хлорид-ионов на ОН-группы и меняет свою полярность на положительную. ОН-группы, в свою очередь, легко вытесняются и дают возможность платиновому комплексу полноценно воздействовать на ДНК раковых клеток.

Когда-то, считалось, что цитостатический эффект возможно реализовать исключительно при условии совокупности с двумя центрами ДНК, потому как это даёт возможность пересекающиеся связи между отдельными участками ДНК. Но уже в восьмидесятых годах, учёные стали проводить исследования заряжённых платиновых комплексов, которые не просто связывались с центром ДНК, но и производили цитостатический эффект. В результате, у онкологических пациентов появилось достойное оружие против ракового недуга.

Задать вопрос врачу онкологу

Если у вас есть вопросы к врачам онкологам вы можете задать у нас на сайте в разделе консультации

Диагностка и лечение онкологии в медицинских центрах Израиля подробная информация

Подпишитесь на рассылку Новости онкологии и будьте в курсе всех событий и новостей в мира онкологии.

Открытие медицинского предназначения цисплатин, первоначально известного как соль Пейроне, было случайной находкой американца Розенберга. Теперь в США и Евросоюзе в клинической практике используется три основных комплекса, имеющих в составе платину: цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин. Действующая форма соединений платины представляет собой электрофильный аквакомплекс, формирующийся внутри клеток. Механизм действия такого аквакомплекса состоит в связывании с цепями ДНК. Цисплатин захватывает преимущественно атомы азота в положении N-7 в составе гуанина/аденина. В связывании с клеточными макромолекулами отмечено снижение сродства в порядке РНК > ДНК > белок.

Показаниями для назначения цисплатина являются карциномы яичка, яичника, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, рак пищевода, остеосаркома, рак шейки матки и эндометрия, рак мочевого пузыря, а также опухоли головы и шеи. Помимо общих возможных противопоказаний, таких как гиперчувствительность к цисплатину или беременность, есть одно самое важное, которое следовало бы подчеркнуть — это наличие почечной патологии. Поскольку цисплатин обладает выраженной нефротоксичностью, то его инфузии сопровождаются пред- и постгидратацией.

Как и все цитостатики, цисплатин имеет внушительный список побочных эффектов, но мы с вами коснемся только наиболее значимых из них. К примеру, нефротоксичность проявляется в зависимости от дозы препарата: усиленное токсическое воздействие на почки приводит к повышению уровня мочевины, креатинина и мочевой кислоты в плазме крови. Функциональные нарушения в работе почек симптоматически могут проявиться через пару дней или несколько недель. В особенности опасны в этом плане высокодозовая и «уплотненная» (с сокращенными интервалами) терапия, которые могут повлечь за собой острую почечную недостаточность и отказ почек. Также немаловажное значение среди побочных эффектов цисплатина принадлежит нейротоксичности. В данном случае она является доза-лимитирующим фактором, т.к. платина кумулируется в спинальных ганглиях и при дозе свыше 300 кг/м^2 вызывает хроническую дистальную симметричную сенсорную полиневропатию, которая, в отличие от основного заболевания, не лечится и почти не регрессирует. Помимо этого, периферическая нейротоксичность может сопровождаться потерей слуха, нарушениями зрения, судорогами, которые могут быть усилены вследствие сдвигов электролитического баланса (гипомагниемия). Еще одним проявлением периферической нейротоксичности может быть ладонно-подошвенная эритродиестезия. В сравнении с другими цитостатиками цисплатин вызывает в большинстве случаев только слабо выраженное угнетение костномозгового кроветворения, проявляющееся примерно у четверти пациентов. Ототоксичность цисплатина довольно высока, а вот эметогенный эффект хоть и выражен, но легко может быть взят под контроль с помощью препаратов поддерживающей терапии (например, посредством введения антагонистов 5-HT3-рецепторов типа ондансетрона).

Читайте также:  Маленький член в руке

Механизмы резистентности опухолевых клеток к цисплатину:

К «классическим» механизмам, задействованным в развитии резистентности опухолевых клеток к цисплатину, можно отнести такие, как снижение поглощения / усиленный эффлюкс соединений платины; обезвреживание активированных соединений платины при участии пептидов/белков, содержащих тиоловые группы; повышение активности процессов репарации ДНК; повышение толерантности опухолевых клеток к комплексам, формирующимся при соединении платины с ДНК; ошибки в передаче апоптотических сигналов.

Индуцированный цисплатином апоптоз ослабевает в присутствии белков экстрацеллюлярного матрикса — фибронектина, коллагена IV типа, ламинина — которые могут связывать опухолевые клетки, а экстрацеллюлярная гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) способна обеспечить ионизацию глутатиона с образованием тиоловых групп, которые, в свою очередь, связывают и инактивируют цисплатин, как и другие электрофильные соединения. Однако этот результат был получен на клеточных моделях, в клинике же влияние этих факторов пока остается неизвестным.

Немаловажным фактором, влияющим на поглощение клетками цисплатина, является рН. Внутриклеточное значение рН для опухолевых клеток находится в пределах от нейтрального до щелочного, тогда как во внеклеточной среде клетки опухоли зачастую поддерживают кислые значения. Создаваемый таким образом градиент рН (вне клетки рН ниже внутриклеточного) способствует поглощению клеткой слабых кислот, и при низком внеклеточном рН поглощение цисплатина растет. На этом основании, к примеру, маннитол и NaCl используются для снижения нефротоксичности цисплатина (in vitro было продемонстрировано снижение накопления цисплатина клетками и его цитотоксичности).

Исследования, проводимые с применением резистентных клеточных линий, обнаруживающих сниженную аккумуляцию цисплатина, указывают на то, что поглощение препарата не является дозонасыщаемым, но может изменяться под влиянием метаболических ингибиторов, которые не оказывают влияния на эффлюкс соединений платины из клетки. Некоторые исследования указывают на отсутствие корреляции текучести клеточной мембраны и степени поглощения цисплатина, хотя потенциально данное свойство цитоплазматических мембран может оказывать влияние как на процесс пассивной диффузии вещества, так и на активность мембранных транспортных систем. Однако в ряде других экспериментальных работ можно обнаружить сообщения о том, что клетки резистентных к цисплатину линий обладали более ригидными клеточными мембранами с высоким содержанием сфингомиелина и холестерина. Модуляция сигнальных путей сфинголипидов и уменьшение содержания холестерина в цитоплазматических мембранах приводило к возрастанию поглощения клетками цисплатина и росту эффективности его воздействия. Кроме того, устойчивость к препаратам платины может быть связана с изменением экспрессии ганглиозидов. Также было установлено, что снижение поглощения цисплатина может быть взаимосвязано со сниженным потреблением клеткой множества факторов (фолаты, EGF, железо, глюкоза и т.д.) в сочетании с ингибированием различных транспортеров. Как, например, белок-транспортер ионов меди CTR1 способствует поглощению клетками платины, а клетки, дефицитные по этому белку, уже проявляют устойчивость и не накапливают данные соединения. Причиной развития резистентности могут быть и нарушения эндоцитоза: ингибирование активности малых ГТФаз rab5, rac1, rhoA, регулирующих эндоцитоз. Все вышеописанные нарушения, вероятно, могут быть следствием деметилирования ДНК в определенных участках, сопровождаемого реактивацией сайленсеров.

Последним из упомянутых в самом начале механизмов резистентности отметим усиленный отток (эффлюкс) препаратов платины из клеток/из ядра в цитоплазму. Участниками данного механизма устойчивости являются медь-транспортирующие АТФазы Р-типа — ATP7A и ATP7В. Медь конкурирует с цисплатином за возможность проникнуть внутрь клетки и в то же время предотвращает его эффлюкс, делая тем самым вклад в его аккумуляцию и цитотоксическое влияние. Кроме транспортных белков и насосных систем сопротивление цисплатину может быть связано с отклонениями в процессе сортинга и транспорта лизосомальных белков и белков, служащих для транспорта цисплатина, с разрушением препарата в субклеточных органеллах (например, в меланосомах) с препятствиями нахождению препарата в ядре.

Таким образом, пониженное накопление цисплатина опухолевыми клетками может быть обусловлено совокупностью нескольких разнообразных по своей реализации механизмов. Нередко уровень аккумуляции препарата не пропорционален степени наблюдаемой резистентности. Такие богатые цистеином белки, как глутатион или металлотионеин, снижают доступность платины для поглощения за счет того, что сами являются нуклеофилами и потому активно взаимодействуют с высокореактивными электрофильными платиновыми аквакомплексами. При раке яичников устойчивость опухолевых клеток может быть связана как раз с высоким внутриклеточным уровнем глутатиона. Однако уровень глутатиона можно снизить, а вот устойчивость уже необратима.

Наконец хотелось бы подойти к раку молочной железы и к тому, какую роль в его терапии занимают препараты платины.

В клинической онкологии инвазивные опухоли молочной железы гистопатологически подразделяются на ER+ (экспрессирующие рецепторы к эстрогену) тип, опухоли, экспримирующие рецепторы эпидермального фактора роста (HER2), и трижды негативные (ТН) опухоли (отсутствуют как рецепторы к гормонам, так и HER2). Хотя случаи трижды негативного рака молочной железы (ТН РМЖ) составляют только около 15% от всех случаев, тем не менее прогнозы для такого типа РМЖ наиболее неблагоприятны. Также среди трижды негативных опухолей молочной железы можно выделить карциномы, для клеток которых характерно строение, схожее с клетками нормальной ткани молочной железы (normal breastcell like), и незрелые карциномы, имеющие специфическое гистологическое строение (basal-like). Предположительно ТН РМЖ возникает вследствие мутаций генов опухолевой супрессии BRCA1/BRCA2. Опухоли с выявленными мутациями BRCA демонстрируют чувствительность к цисплатину, поскольку клетки с мутантным по BRCA генотипом не могут компенсировать повреждения ДНК по одному аллелю с помощью гомологичной рекомбинации, т.к. это требует присутствия интактного гена BRCA. Неспособность к гомологичной рекомбинации ученые пытаются обратить на пользу для терапии опухолей, имеющих в основе мутации генов BRCA. Клетки с мутантным геном BRCA осуществляют репарацию ДНК посредством эксцизионной репарации нуклеотидов (вырезание и замещение дефектных нуклеотидов), задействующей поли-(АДФ-рибоза)-полимеразу (PARP). При ингибировании PARP в опухолевых клетках с мутациями BRCA они теряют возможность реализовать оба механизма репарации.

Читайте также:  Под кожу полового члена

Среди ингибиторов PARP1 можно назвать олапариб. Эффективность перорального применения препарата была зафиксирована в клинических испытаниях при участии пациенток с раком яичников, не чувствительным к проводимой химиотерапии. Назначение олапариба после применения препаратов платины также показало хороший результат, что выражается в замедлении опухолевой прогрессии и увеличении выживаемости. Кроме того, комбинация препаратов платины возможна и с другими препаратами, перспективными для терапии ТН РМЖ (эферолимус, деферолимус, сорафениб).

Под химиотерапией (ХТ) предполагается применение лекарственных средств, непосредственно убивающих раковые клетки, это разные виды цитостатиков, преимущественно вводимых инъекционно — внутривенно. Эти лекарства обладают высокой токсичностью, поскольку уничтожают любые клетки, но в первую очередь, злокачественные.

Гормонотерапия (ГТ) базируется на прекращении поступления в раковую клетку необходимых ей гормональных средств, в результате чего нарушаются процессы роста и деления, что приводит к её гибели. Гормональное воздействие значительно менее агрессивное, но требует постоянного многолетнего приёма таблеток для создания определённого гормонального фона, не позволяющего роста и размножения раковых клеток.

Как определить, что нужна именно химиотерапия?

Выбор лекарственного лечения при раке молочной железы зависит:

  • от распространения опухоли на время выявления, то есть размера новообразования в молочной железе и количества раковых лимфатических узлов в подмышечной области, а также наличия метастазов в других органах;
  • чувствительности опухолевых клеток к гормональным препаратам, что определяется по наличию рецепторов гормонов, положительными считаются клетки от 1% рецепторов;
  • маркёра чувствительности рака к лекарственным препаратам, что показывает ген множественной лекарственной резистентности HER2, которого много — гиперэкспрессия или в геноме встроено множество его копий — амплификация.

Есть дополнительные факторы, показывающую высокую агрессивность рака — Ki67 и определение 21 гена, но они не используются для выбора вида лекарственного лечения: химиопрепаратов или антигормонов. Если в раковых клетках нет рецепторов гормонов, то гормональное воздействие будет безрезультатным, поэтому для терапии выбираются химиотерапевтические препараты.

Какие виды РМЖ существуют?

Недавно стали выделять четыре биологических подтипа рака.

Если клетки содержат гормональные рецепторы, то это люминальный подтип. Вариант «А» наиболее благоприятный, при нём уровень эстрогеновых (ЭР) и прогестиновых рецепторов (ПР) достаточно высокий, при варианте «В» прогестероновых рецепторов нет. Считается, что ПР говорят о чувствительности ЭР, то есть предполагают хорошую реакцию на антигормональное воздействие. Как правило, при люминальном варианте гена HER2 не определяется, что тоже говорит об ожидаемой пользе лекарств.

К базальному подтипу относят новообразования без рецепторов и HER2, его иногда именуют трижды негативный, такой вариант однозначно не реагирует на гормональные средства, поэтому применяются цитостатики.

Биологический подтип рака без гормональных рецепторов, но с наличием гена лекарственной устойчивости HER2 относят к нелюминальному или с гиперэкспрессией HER2. Он плохо реагирует на лекарства, поэтому к химиотерапии добавляется специальный препарат, подавляющий ген HER2.

Когда при раке молочной железы проводится лекарственная химиотерапия?

  • Практически при всех стадиях рака молочной железы, кроме самой минимальной, для уменьшения вероятности возврата болезни предполагается дополнительное послеоперационное лечение — адъювантная лекарственная терапия.
  • При значительном поражении молочной железы для улучшения результатов операции применяется дооперационное лекарственное — неоадъювантное воздействие, что позволяет уменьшить раковый узел, выявить чувствительность клеточной популяции к конкретным лекарствам и даже избежать послеоперационной профилактики.
  • При неоперабельной — генерализованной стадии процесса на первом этапе химиотерапевтическое воздействие неизбежно.

Отзывы наших пациентов

31 октября 2019 г.

18 октября 2019 г.

1 октября 2019 г.

12 декабря 2018 г.

12 апреля 2018 г.

Когда назначается химиотерапия?

Цитостатические препараты назначаются при высокой агрессивности РМЖ и незначительной зависимости клеток от гормонов. Формально, уже 1% ЭР и ПР предполагает реакцию на эндокринное воздействие, но особо выраженного результата от ГТ ждать не приходится.

При люминальном подтипе преимущества на стороне воздействия гормонами, но при высоком пролиферативном потенциале — Ki67 больше 20% и высоком риске рецидива по анализу 21 гена, что встречается при люминальном В, показана и химиотерапия. Базальный и нелюминальный молекулярные варианта лечатся цитостатиками.

Клинический пример:

Пациентка 54 года, работает профессором высшей математики и теоретической механики в столичном ВУЗе. Во время плановой маммографии было выявлена одиночная опухоль диаметром 2,5 см. Заподозрен рак молочной железы. После биопсии диагноз был уточнен: «Тройной негативный рак молочной железы, стадия 2». Существует несколько научных школ: европейская — «давайте сначала прооперируем, потом будем проводить химиотерапию»; альтернативное мнение американской школы онкологии со ссылкой на американские guidelines «давайте сделаем химиотерапию, а потом решим оперировать ли и в каком объеме». В результате попыток на протяжении 3 месяцев самостоятельно проанализировать рекомендации клинической онкологии, посещения еще врачей, и неоднократные обследования, в результате развития опухолевого процесса рак из стадии 2 перешел в стадию 4: при сцинтиграфии выявлено поражение костей, одиночные метастазы в печень.

Читайте также:  Мазь для восстановления ногтей

Комментарий и рекомендации врача-онколога, маммолога к.м.н. Д.А.Шаповалова:

Пациентка обошла в течение 3 месяцев врачей, чтобы сделать правильный выбор. Но выбора она себе не оставила. Потеряны годы жизни. Ее прогноз крайне неутешительный. Предполагаемая продолжительность жизни согласно статистическим данным — менее 2 лет, вместо 10-15, которые были бы при начале активной терапии в момент первичной диагностики.

Когда проводится адъювантная ХТ?

Во всех случаях, когда предполагается использовании ХТ и гормонотерапии, начинают с цитостатиков и вместе с гормонами их не используют, поскольку эндокринное воздействие снижает чувствительность клеток к лекарствам. Лучевая терапия тоже проводится после завершения ХТ, не противопоказан параллельный прием гормональных лекарств.

Курсы лечения начинаются через 3–4 недели после операции, но при хорошем заживлении раны можно начинать ХТ и раньше, а отсрочка может неблагоприятно сказаться в дальнейшем.

Стандартно проводится не менее 4 курсов ХТ, если требуется препарат, подавляющие ген HER2, то его вводят каждые три недели целый год или 17 раз.

В каких случаях химиотерапия показана до операции?

Дооперационное лекарственное воздействие возможно тогда, когда нет сомнений в проведении и обязательности профилактики рецидива рака, то есть при всех стадиях, кроме I и не операбельного рака молочной железы IV стадии — с метастазами.

Лечение лекарствами до операции выявит истинную чувствительность рака к выбранным лекарствам, что невозможно при адъювантном лечении. При стандартной профилактике опухоли уже нет, хоть лекарственная комбинация выбирается из оптимальных по сочетанию результата и осложнений, но индивидуальная реакция не прогнозируема. Соответственно, нечувствительность рака к лекарствам до операции позволит отказаться от лекарственной профилактики после хирургического этапа.

Если неоадъювантные циклы приведут к регрессии новообразования, то можно отказаться от мастэктомии в пользу сохраняющей молочную железу операции.

При люминальном, А варианте РМЖ неоадъювантная химиотерапия мало изменяет благоприятный прогноз болезни, поэтому не практикуется. При всех остальных подтипах уменьшение ракового узла, тем более полное его исчезновение, позитивно сказывается на дальнейшем течении заболевания.

Клинический пример:

Пациентка М., 40 лет, работает воспитателем в детском дошкольном учреждении. За неделю до обращения в клинику самостоятельно обнаружила уплотнение в молочной железы, с измененной кожей над уплотнением в виде «лимонной корки». На основе отзывов и рекомендаций записалась на прием к Шаповалову Д.А., хирургу онкологу, к.м.н., заведующему хирургическим отделением клиники «Медицина 24/7». На основании данных анамнеза и первичной диагностики, пациентке было рекомендовано проведение полихимиотерапии после проведения core-биопсии с иммуногистохимическим исследованием. Пациентка была удивлена, что врач отказал в первичном проведении операции.

Комментарий и рекомендации врача-онколога, Д.А.Шаповалова:

В данном случае имеется классический вариант отечно-инфильтративной формы рака молочной железы IIIа/b/c стадии, что согласно рекомендаций NCCN, ESMO и ASCO требует на первом этапе ОБЯЗАТЕЛЬНОГО (!) проведения лекарственного противоопухолевого лечения — комбинации полихимиотерапии и таргетной терапии. При наиболее частой форме, собственно выявленной у пациентки, люминальном B-варианте были назначены согласно «золотого стандарта» по схеме Dose-Dance препараты AC-T в количестве 4+4 курсов. Невзирая на настоятельные требования пациентки начать лечение в день обращения, начало лечение было отложено до получения результатов определения Ki67 (5 рабочих дней), составивших 75% (агрессивная быстро делящаяся опухоль). От схемы СAF отказались, учитывая молодой возраст пациентки.

Через 2 курса от начала лечения была произведена клиническая оценка результата — отечность уменьшилась, опухолевый узел уменьшился по данным УЗИ. Лечение было продолжено.

Сколько курсов делается до операции?

Перед операцией используются аналогичные профилактическим комбинации, при положительном гене HER2 лечение обязательно, причём не менее 9 введений.

Если из 4 стандартных курсов провели только 2, то оставшиеся 2 надо доделать после удаления железы. После операции проводится столько курсов, сколько не удалось сделать до «полного счёта».

Какая химиотерапия показана при неоперабельном раке молочной железы без метастазов?

Рак молочной железы III стадии радикально сомнительно удалим даже с мастэктомией, его считают местно-распространенным, подлежащим комбинированному подходу, то есть с участием всех методов противоопухолевого лечения: лекарственного, лучевого и хирургического. Главная задача ХТ — уменьшить размер раковых узлов.

Разумеется, в этом случае химиотерапия до операции — неизбежность, а дальнейшее зависит от результата полноценной цикловой ХТ с соблюдением межкурсовых интервалов и доз лекарств.

Уменьшение узла в молочной железе в результате стандартного числа курсов приводит к операции и облучению.

Когда новообразование не среагировало на ХТ, меняется комбинация цитостатиков и при хорошем эффекте после завершения прибегают к удалению с последующим облучением.

Если после замены лекарств результата нет, проводится лучевая и только после неё операция.

Нужна ли профилактическая ХТ после удаления молочной железы, определяется индивидуально.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock detector